核酸医薬創薬プラットフォーム
当社の創薬プラットフォームは、大阪大学大学院薬学研究科生物有機化学分野（小比賀教授）で蓄積された以下の基盤技術群によって構成されています。
当社技術の優位点
- 標的のmRNAへ結合力が高い
- 肝毒性や神経毒性が下げられるため安全性が高い
- 核酸医薬品の届く場所を変えられる可能性がある
- アンチセンスの配列設計ができる
1．修飾核酸群
特徴の異なる4つの修飾核酸があります。
当社の有する核酸群：アンチセンスに最適な素材群
AmNA®
- ヌクレアーゼ耐性の向上
- 塩基特異的なハイブリの向上
- 肝毒性の低減
GuNA®
- ヌクレアーゼ耐性の向上
- 塩基特異的なハイブリの向上
- 細胞導入性の向上（プラスチャージ）
scpBNA®
- ヌクレアーゼ耐性の向上
- 塩基特異的なハイブリの向上
- 肝毒性の低減
- 疎水度を上げることができる
5’-CP®
- ヌクレアーゼ耐性の向上
（ホスホロチオエートなしで十分な耐性） - 毒性低減と薬効持続性の両立に大きく寄与
先行技術であるLNA等に対して、
毒性課題を克服
+
特徴の異なる修飾核酸の
バリエーション
従来型修飾核酸との比較：当社の修飾核酸群は優れた特性
| 修飾 | タイプ | ハイブリ | ヌクレアーゼ耐性 | 毒性 | モノマー合成難易度 |
|---|---|---|---|---|---|
| S化(PS)DNA | ☓ | ◎ | あり | + | |
| 2′-OMe | 2’位修飾 | △ | △(PS必須) | なし | ++ |
| 2′-F | 2’位修飾 | △ | △(PS必須) | △ | ++ |
| 2′-MOE | 2’位修飾 | ◯ | △(PS必須) | なし | +++ |
| LNA | 架橋型 | ◎ | ◯(PS必須) | あり(肝毒性) | ++++ |
| S-cEt | 架橋型 | ◎ | ◎(部分PS可能) | ◎ | +++++++ |
| AmNA® | 架橋型 | ◎ | ◎(部分PS可能) | ◎ | ++++ |
| GuNA® | 架橋型 | ◎ | ◎(部分PS可能) | ◯(予備情報) | ++++ |
| scpBNA® | 架橋型 | ◎ | ◎(部分PS可能) | ◎(予備情報) | ++++ |
| 5’-CP® | 非架橋型 | 〇 | ◎(PS化不要) | ◎ | +++ |
当社の修飾核酸群
2．アンチセンス毒性低減技術
アンチセンス医薬は、肝毒性・神経毒性に課題がありました。
大阪大学では、新たな修飾核酸と塩基部修飾を用い肝毒性が低減されることを見出しました。
当社では、架橋型修飾核酸と非架橋型核酸を組み合わせた神経毒性低減技術を開発し、毒性の最小化を目指した技術のアンチセンス医薬実装を進めています。
- 1）ギャップマー型アンチセンスにおけるWing領域の構造最適化
- 2）ギャップマー型アンチセンスにおけるGap領域の構造最適化
本研究はAMEDの医療研究開発革新基盤創成事業（CiCLE）に採択されました。
当社は本研究により創出された特許について、包括的なライセンスを大阪大学から受けています。
3．配列設計技術及びアンチセンス創出ワークフロー
アンチセンスを医薬品として開発するにあたり、どの領域に設計するかは重要な要素です。
当社では、大阪大学及び医薬基盤・健康・栄養研究所で培われた基礎技術から、
より候補配列を広く得られるように自社検討を進め、設計技術を立ち上げています。
文献情報
-
AmNA®
Yahara A1, Shrestha AR, Yamamoto T, Hari Y, Osawa T, Yamaguchi M, Nishida M, Kodama T, Obika S.
Amido-bridged nucleic acids (AmNAs): synthesis, duplex stability, nuclease resistance, and in vitro antisense potency. Chembiochem. 2012 Nov 26;13(17):2513-6Yamamoto T1, Yahara A, Waki R, Yasuhara H, Wada F, Harada-Shiba M, Obika S.
Amido-bridged nucleic acids with small hydrophobic residues enhance hepatic tropism of antisense oligonucleotides in vivo. Org Biomol Chem. 2015 Mar 28;13(12):3757-65Shimojo, M. Kasahara, Y. Inoue, M. Tsunoda, S. Shudo, Y. Kurata, T. Obika, S.
A Gapmer Antisense Oligonucleotide Targeting SRRM4 Is a Novel Therapeutic Medicine for Lung Cancer. Sci. Rep. 2019,9 (1). -
GuNA®
Shrestha AR1, Kotobuki Y, Hari Y, Obika S.
Guanidine bridged nucleic acid (GuNA): an effect of a cationic bridged nucleic acid on DNA binding affinity. Chem Commun (Camb). 2014 Jan 18;50(5):575-7Horie N, Kumagai S, Kotobuki Y, Yamaguchi T, Obika S.
Facile synthesis and fundamental properties of an N-methylguanidine-bridged nucleic acid (GuNA[NMe]). Org Biomol Chem. 2018 Sep 11;16(35):6531-6536. -
scpBNA®
Horiba M, Yamaguchi T, Obika S.
Synthesis of scpBNA-mC, -A, and -G Monomers and Evaluation of the Binding Affinities of scpBNA-Modified Oligonucleotides toward Complementary ssRNA and ssDNA. J Org Chem. 2016 Nov 18;81(22):11000-11008.Yamaguchi T, Horiba M, Obika S.
Synthesis and properties of 2′-O,4′-C-spirocyclopropylene bridged nucleic acid (scpBNA), an analogue of 2′,4′-BNA/LNA bearing a cyclopropane ring. Chem Commun (Camb). 2015 Jun 14;51(47):9737-40. -
塩基部修飾による肝毒性低減
Yoshida, T. Morihiro, K. Naito, Y. Mikami, A. Kasahara, Y. Inoue, T. Obika, S.
Identification of Nucleobase Chemical Modifications That Reduce the Hepatotoxicity of Gapmer Antisense Oligonucleotides. Nucleic Acids Res 2022, 50 (13), 7224-7234. -
Dual修飾 (scpBNAの塩基部修飾)
Sakurai, Y. Yamaguchi, T. Yoshida, T. Horiba, M. Inoue, T. Obika, S.
Synthesis and Properties of Nucleobase-Sugar Dual Modified Nucleic Acids: 2′-OMe-RNA and scpBNA Bearing a 5-Hydroxycytosine Nucleobase. . J. Org. Chem. 2023, 88 (1), 154-162Habuchi, T. Yamaguchi, T. Aoyama, H. Horiba, M. Ito, K. Obika, S.
Hybridization and Mismatch Discrimination Abilities of 2′,4′-Bridged Nucleic Acids Bearing 2-Thiothymine or 2-Selenothymine Nucleobase. The Journal of Organic Chemistry 2019, 84, 3, 1430-1439