核酸医薬創薬プラットフォーム
当社の創薬プラットフォームは、大阪大学大学院薬学研究科生物有機化学分野（小比賀教授）で蓄積された以下の基盤技術群によって構成されています。
1．架橋型修飾核酸群
特徴の異なる3つの架橋型核酸があります。
当社の有する核酸群：アンチセンスに最適な素材群
AmNA
- ヌクレアーゼ耐性の向上
- 塩基特異的なハイブリの向上
- 肝毒性の低減
- モノマーの基礎製造法が確立
GuNA
- ヌクレアーゼ耐性の向上
- 塩基特異的なハイブリの向上
- 細胞導入性の向上（プラスチャージ）
scpBNA
- ヌクレアーゼ耐性の向上
- 塩基特異的なハイブリの向上
- 肝毒性の低減
- 疎水度を上げることができる
先行技術であるLNAに対して
肝毒性の懸念が大幅に低下
+
特徴の異なる修飾核酸の
バリエーション
従来型修飾核酸との比較：当社の修飾核酸群は優れた特性
| 修飾 | タイプ | ハイブリ | ヌクレアーゼ耐性 | 毒性 | モノマー合成難易度 |
|---|---|---|---|---|---|
| S化(PS)DNA | ☓ | ◎ | あり | + | |
| 2′-OMe | 2’位修飾 | △ | △(PS必須) | なし | ++ |
| 2′-F | 2’位修飾 | △ | △(PS必須) | △ | ++ |
| 2′-MOE | 2’位修飾 | ◯ | △(PS必須) | なし | +++ |
| LNA | 架橋型 | ◎ | ◯(PS必須) | あり(肝毒性) | ++++ |
| S-cEt | 架橋型 | ◎ | ◎(部分PS可能) | ◎ | +++++++ |
| AmNA | 架橋型 | ◎ | ◎(部分PS可能) | ◎ | ++++ |
| GuNA | 架橋型 | ◎ | ◎(部分PS可能) | ◯(予備情報) | ++++ |
| spcBNA | 架橋型 | ◎ | ◎(部分PS可能) | ◎(予備情報) | ++++ |
当社の修飾核酸群
文献情報
-
AmNA
Yahara A1, Shrestha AR, Yamamoto T, Hari Y, Osawa T, Yamaguchi M, Nishida M, Kodama T, Obika S.
Amido-bridged nucleic acids (AmNAs): synthesis, duplex stability, nuclease resistance, and in vitro antisense potency.
Chembiochem. 2012 Nov 26;13(17):2513-6Yamamoto T1, Yahara A, Waki R, Yasuhara H, Wada F, Harada-Shiba M, Obika S.
Amido-bridged nucleic acids with small hydrophobic residues enhance hepatic tropism of antisense oligonucleotides in vivo.
Org Biomol Chem. 2015 Mar 28;13(12):3757-65Setoguchi K, Cui L, Hachisuka N, Obchoei S, Shinkai K, Hyodo F, Kato K, Wada F, Yamamoto T, Harada-Shiba M, Obika S, Nakano K.
Antisense Oligonucleotides Targeting Y-Box Binding Protein-1 Inhibit Tumor Angiogenesis by Downregulating Bcl-xL-VEGFR2/-Tie Axes.
Mol Ther Nucleic Acids. 2017 Dec 15;9:170-181 -
GuNA
Shrestha AR1, Kotobuki Y, Hari Y, Obika S.
Guanidine bridged nucleic acid (GuNA): an effect of a cationic bridged nucleic acid on DNA binding affinity.
Chem Commun (Camb). 2014 Jan 18;50(5):575-7Horie N, Kumagai S, Kotobuki Y, Yamaguchi T, Obika S.
Facile synthesis and fundamental properties of an N-methylguanidine-bridged nucleic acid (GuNA[NMe]).
Org Biomol Chem. 2018 Sep 11;16(35):6531-6536. -
scpBNA
Horiba M, Yamaguchi T, Obika S.
Synthesis of scpBNA-mC, -A, and -G Monomers and Evaluation of the Binding Affinities of scpBNA-Modified Oligonucleotides toward Complementary ssRNA and ssDNA.
J Org Chem. 2016 Nov 18;81(22):11000-11008.Yamaguchi T, Horiba M, Obika S.
Synthesis and properties of 2′-O,4′-C-spirocyclopropylene bridged nucleic acid (scpBNA), an analogue of 2′,4′-BNA/LNA bearing a cyclopropane ring.
Chem Commun (Camb). 2015 Jun 14;51(47):9737-40.
当社はこれらの架橋型修飾核酸特許群について、包括的なライセンスを大阪大学から受けています。
2．アンチセンス毒性低減技術
アンチセンス医薬は、肝毒性の問題に課題があります。
大阪大学では、新規架橋型核酸の活用により肝毒性が低減されることを見出しました。
さらに塩基部修飾によっても肝毒性を低減させる技術を開発し、毒性の最小化を目指した技術開発を行っています。
- 1）GapmerアンチセンスにおけるGap領域の塩基部修飾
- 2）GapmerアンチセンスにおけるWing領域のDual修飾
本研究は、AMEDの革新的バイオ医薬品創出基盤技術開発事業の成果として見出されました。
当社はこれらの肝毒性低減に関する特許について、包括的なライセンスを大阪大学から受けています。
3．配列設計技術
アンチセンスを医薬品として開発するにあたり、どの領域に設計するかは重要な要素です。
当社では、大阪大学及び医薬基盤・健康・栄養研究所で培われた基礎技術から、
より候補配列を広く得られるように自社検討を進め、設計技術を立ち上げています。
核酸医薬創薬プラットフォーム
当社技術の優位点
- 標的のmRNAへ結合力が高い
- 肝毒性が下げられるため安全性が高い
- 核酸医薬品の届く場所を変えられる可能性がある
- アンチセンスの配列設計ができる
基盤技術群を有効活用
安全性・忍容性・有効性が高い核酸医薬品に共同で展開
※大阪大学との包括ライセンス契約締結済
